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G-CSF治疗后中性粒细胞反应预测重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗

归档日期:09-28       文本归类:防登陆障碍物      文章编辑:爱尚语录

  G-CSF治疗后中性粒细胞反应预测重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗早期疗效

  G.CSF治疗后中性粒细胞反应预测重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗早期疗效 【摘要】目的探讨重型/极重型再生障碍性贫血(SAANSAA)患者免疫抑制治疗(IST)前应用 G.CSF治疗后的中性粒细胞反应(ANc反应)对于IST早期疗效的预测价值。方法 回顾性分析2005 年9月至2011年11月行IST的SAA/VSAA共125例患者资料,对IST前应用G—CSF治疗后的ANC反 应与IST近期疗效进行相关性分析,绘制G—CSF治疗后ANC增高程度(ANC)预测IST疗效的ROC 曲线。结果G.CSF治疗后ANC反应组IST后3个月(49.0%对28.9%,P=-0.023)及6个月(61.2%对 40.8%,P=-0.026)血液学反应(HR)率明显高于无反应组;以G—CSF治疗10d内AANC,>0.5109/L作为 ANC反应界值预测IST后3个月及6个月疗效最佳。多因素分析显示G。CSF治疗10d内ANC反应为 IST后3个月HR的独立预后因素(P=O.004),但并非IST后6个月HR的独立预后因素。G.CSF治疗后 获ANC反应组患者5年总生存率显著高于无反应组[(92.8+4.0)%对(69.5士6.5)%,P=0.025]。结论 IST前G—CSF治疗后的ANC反应可提示骨髓残存造血,是方便、实用的预测患者接受IST早期疗效及 长期生存的指标。 【关键词】贫血,再生障碍性;粒细胞集落刺激因子;免疫抑制法 Increasingperipheralblood neutrophils afterG-CSFtreatmentis severeaplasfic anemia Wu ZhijieYangWenruiZhangLiJinLiping Zhou KangLiYangPengGuangxin.YeLeiLiYuan.LiJianpingFanHuihuiSongLin.Zhaoxin.Zhang Fengkui.InstituteofHematologyandBloodDiseasesHospitalCAMS&PUMC刀口njin 300020China Correspondingauthor."ZhangFengkuiEmail.'zhJk@hotmail.com 【Abstract】 ob Totestify whetherabsolute neutrophil count ANC response preimmunosuppressive—therapy(pre—IST)granulocyte—stimulatingfactor(G—CSF)treatmentcouldpredict earlyresponsetoISTinsevereaplasticanemia(SAA).Methods Clinicaldataandhematologicresponse of125SAA patients treatedwith antithymocyteglobulin(卜ATG)combined cyclosporinewere retrospectivelyanalyzed.CorrelationofANCresponsetopre—ISTG—CSFtreatmentand earlyresponse ISTwerestatisticallyanalyzed.andreceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasusedtoestimatethevalueofincreasedANC(AANC)inpredictingearlyISTresponse.Results The hematologicresponse (HR)ratetoISTinANC repondedpatients significantlyhigherthan non—respondedgroup(3-month HR49.0%VS28.9%.P=-O.023:6.monthHR61.2%VS40.8%,P=-0.026).WithAANC0.5109/Lascutoff level.thebest point predictearlyIST response was10 days afterG—CSF(d 10).Response ofANCto pre.ISTG.CSFtreatmentatd10wasamongtheindependentfactorsofpredicting3一month(/k--0.004),but notfor6一monthresponsetoIST.Theoverall5-yearsurvivalratewas92.8%and69.5%inANC responded non-responedgroups,respectively(P=0.025).ConclusionResponding pre—ISTG—CSFtreatment reflectedtheresidualbonemarrowhematopoiesis.andcouldactasaconvenientand practicalpredictor earlyISTresponseaswellas10ng—termsurvivalinSAA.【Keywords】 Anemia,aplastic;Granulocytecolony—stimulatingfactor;Immunosuppression 论著DOI:10.3760/cmad.issn.0253—2727.2014.1 1.005 基金项目:卫生公益性行业科研专项(201202017);天津市科委应用基础及前沿技术研究计划(11JCYBCl0500);临床医学专业学位研究 生临床研究能力培养模式(PUMC—GS.2012009) 作者单位:300020天津,中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院 通信作者:张凤奎,Email:zhfk@hotmail.com 万方数据 再生障碍性贫血(AA)患者免疫抑制治疗(IST)疗效由免疫发病机制、免疫抑制强度和骨髓残存造 血共同决定。然而,目前临床上尚缺乏实用的反映 残存造血的生物学标志。Camitta等“1’和Bacigalupo 等陋1提出的以外周血细胞计数为基础的AA严重程 度分型受到质疑争5I。G—CSF治疗后,若AA患者外 周血中性粒细胞绝对计数(ANC)明显升高,可能问 接反映患者骨髓残存造血相对较多,则其IST获得 血液学反应(HR)的可能性较大。6一。。我们回顾性分 析125例一线应用IST的重型/极重型AA(SAA/ VSAA)患者,探讨IST前应用G.CSF治疗获得ANC 反应对IST疗效的预测价值,现报告如下。 病例和方法 1.病例:回顾性分析我中心2005年9月至2011 年11月共125例一线应用IST的SAA/VSAA患者 资料。人组标准:@IST前应用G—CSF支持治疗; 每周至少检测2次血常规;G—CSF治疗前ANC< O.5109/L。排除标准:不符合下述G—CSF应用方 法;G—CSF治疗前合并严重感染。本研究经我院 学术委员会和伦理委员会批准,并征得患者或家属 知情l司意。 2.诊断与分型标准:AA诊断参照国际粒细胞 减少与AA研究组1987年标准。旷,AA严重程度分型 参照文献[1.2]。肝炎相关性AA(HAA)定义为血 清学阴性肝炎同时或在肝炎患病6个月内发生的 AA,且血清丙氨酸转氨酶升高至少达正常上限5倍 以上。患者治疗前均明确诊断及分型,并经仔细询 问病史、查体、常规细胞遗传学检查、应用流式细胞 术检测外周血粒细胞和成熟红细胞CD55、CD59表 达,除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。40岁 以下患者常规行丝裂霉素试验及彗星试验等除外 先天性骨髓造血衰竭。 3.治疗方案:G—CSF3~5岭 kg~ d,皮下注 射,每日1次。IST方案包括兔抗人胸腺细胞球蛋白 (r_ATG)及环孢素(CsA),具体为:r.ATG(美国 Genzyme公司产品)3.75mg kg~ d~,静脉滴注,第 1~5天;CsA起始剂量为3mg kg~ d~,分次口服,后 根据患者血药浓度调整剂量,维持CsA血清谷浓度 150~250 gg/L。患者获得治疗反应前,予以成分输 血等支持治疗。 4.随访及疗效评价:人院当天开始随访,125例 患者中位随访时间为774(22~2250)d。获得HR 前,患者每周至少检测2次血常规,并分别于IST后 3、6、9、12个月行骨髓细胞形态学、细胞遗传学检查 及外周血PNH克隆等检测评价疗效:完全治疗反 应(CR):HGB>100g/L、PLT>100109/L及ANC> 1.5109/L;部分治疗反应(PR):脱离血制品输注 依赖,血液学检查好转,不再符合sAA标准,但未达 到CR;无治疗反应(NR):患者未脱离血制品输注 和(或)血液学检查仍符合SAA标准。CR及PR为 获得HR,NR、死亡及失访均定义为无效。 以应用G—CSF前最后一次ANC值为基线天ANC值,ANC。),G—CSF治疗后ANC增高 程度即AANC--第n大ANC值(ANC。)一ANC。。 G—CSF治疗第n天内最大AANC,>0.5109/L为 G.CSF治疗后获得ANC反应,最大AANC<0.5 109/L视为G—CSF治疗无反应。 5.统计学处理:应用SPSS17.0软件进行统计 学分析。正态分布且方差齐的连续变量应用Mann— WhitneyU检验、非正态分布变量应用秩和检验分 析;不同组间治疗反应比较采用行列卡方检验;疗 效相关多因素分析采用Logistic回归分析;应用 ROC曲线寻找G—CSF治疗ANC反应预测IST血液 学反应的最佳时间点及最佳AANC界限值。生存 分析采用Kaplan.Meier法。P<0.05为差异有统计学 意义。 1.患者临床特征及早期HR:125例患者中位年龄20(3~65)岁,其中SAA患者37例,VSAA患者88 例。继发患者8例,均为HAA。IST前G.CSF治疗 中位时间为13(2~36)d,治疗后49例(39.2%)获得 ANC反应,76例(60.8%)无反应。诊断至开始IST 的中位时问为17(7 ̄45)d,IST后3个月46例 (36.8%)获得HR,IST后6个月61例(48.8%)获得 HR。应用G—CSF治疗后ANC反应组患者IST后3 个月和6个月HR率分别为49.0%及61.2%,均明显 高于无ANC反应组(28.9%及40.8%,P值分别为 0.023、0.026)(表1)。比较IST后3、6个月获得HR 患者与无效患者在G—CSF治疗过程中AANC水平, 差异均有统计学意义(P值均为0.000)(图1)。 2.IST早期疗效与最佳ANC反应时间:进一步 分析G—CSF治疗第5天(d5)、d7、d10、d13、d14、 d16、d21ANC反应与IST早期疗效的相关性。结 果显示,d5、d7G—CSF治疗后的ANC反应尚不能 万方数据 976- 125例再生障碍性贫血患者一般资料及免疫抑制治疗(IST)‘}期疗效比较临床资料 所有患者 G—CSF治疗后ANC反』.证组 (49例) Gc8雕台疗曼无反应组 JD值 (76例) 性别[例数(%)J0.345 年龄[例数(%)j<20岁 20~40岁 >40岁 确诊至治疗时间(d) 1ST前应用G—CSF时间(d) 随访时间(d) 血常规 ANC(109几) ALC(109/L) HGB(g/L) Ret(109/L) PLT(109/L) IST后3个月疗效[例数(%)] HR 无效 IST后6个月疗效[例数(%)] HR 70(56O) 55(440) 67(53.6) 39(31.2) 19(15.2) 17(7~45) 13(2~36) 774(22~2250 O07(O~O56) .12(012~3.65 62(33~90) 38(05~293) 7(1~24) 46(36.8) 79(632) 61(488 30(612) 19(388) 27(55.1) 5(306) 7(14.3) 19(7~42) 14(2~29) 913(22~l915) 023(O~056) 】6(013~252) 59(33-89) 69(1.O~293) 8(1~24) 24(49) 25(51) 40(52.6) 24(316) 12(15.8) 16(8~42) 13(4~36) 683(2%2250 002(O~039) 075(O.12~3.65) 63(38~90) 2.5(0.5~197) 6(1~19) 0033 0129 0.423 0.000 0859 0.120 0000 0191 0023 无效 64(512) 19(388)45(592) 注:ANC:中性粒细胞绝刈计数;ALC:淋巴细胞绝对}卜数;Ret:网织红细胞绝对计数;HR:[fit液学反应 有效(46tY』)无效(79例) 一1.0}G—CSF治疗时间(d) 一lO一有效(61例、 无效(64例, lO20 30 n—r1岛F治疗时问、图1免疫抑制治疗(IST)后3个月(a)及6个月(b)有效与无效患者 G—CSF{台疗期间中性粒细胞增高水平(ANC)比较 提示IST后3个月及6个月HR,而从d10起G—CSF 治疗后ANC反应组和无反应组患者IST后3个月及 6个月疗效差异有统lJ‘'T-意义,且与更长日寸lhl应用 G.CSF的提示效能相近:不同时问点ANC反应预 测IST后3个月及6个月疗效的灵敏度、特异度、 Kappa值等见表2: 3.G—CSF治疗反应的ANC界限值:以G—CSF 治疗10d内最大ANC值对IST后3个月及6个月 疗效绘制ROC曲线,寻找预测IST早期疗效的最佳 ANC值?以0.1109/L为梯度分别计算最大 ANC从(0.1~1.0)107L的各曲线下面积(AUC) 值,结果显示以最大ANC,>0.5109/L作为有反应 和无反应界限值预测3个月及6个月疗效AUC均为 最大值(表3)?以G—CSF治疗10d内ANC反应界 限值/>0.5109/L预测IST后3个月疗效,灵敏 度=0.478,特异度=0.797,阳性预测值=0.578,阴性预 测值=0.724,Kappa=0.286(P=0.001);预测IST后6 个月疗效,灵敏度=0.426,特异度=0.8125,阳性预测 值=0.684,阴性预测值=0.597,Kappa=0.241(尸= 0.004). G—CSF治疗中性粒细胞反应时间与免疫抑制治疗早期疗效相关性分析(1l--125)977 注:AUC:}}}i线卜面积 G—CSF治疗10d内AANC闽值预测免疫抑制治疗(IST)早期疗效ROC曲线) AANC值 AUC值 (10"/L) IST后3个月疗效 IST后6个月疗效 注:AUC:|_ffI线.IST疗效相关因素分析:以诊断到治疗时间 及治疗前血常规各指标ROC曲线优化界限值分组 进行IST疗效相关单因素分析.结果显示确诊至治VI 疗H寸i司<14d(P=0.001)、G—CSF治疗10d内ANC反 应(P=0.001)、ANC0.1 109/L(P=0.000)和网织红细胞计数(Ret)/>2.0109/L(P-0.000)为IST后3个 月疗效相关的因素;与IST后6个月疗效相关的冈 素为确诊至治疗时间<14d(P-0.014)、G—CSF治疗 10 d内ANC反应(P=0.004)、Ret>/2.010。/L (P=0.001)、ANC/>0.110VL(P0.000)、淋巴细胞绝 对计数(ALC)0.110。/L(P=0.022)。进一步行多 因素分析,结果显示影响IST后3个月疗效的独立 预后因素依次为确诊至治疗时间<14d(P=0.000)、 G—CSF治疗10d内ANC反应(P=0.004)和治疗前 Ret水平/>2.0x109/L(P-0.014);IST后6个月疗效的 独立预后岗素依次为治疗前ANC水平/>0.1109/L (P=0.000)和确诊至治疗时间<14d(P=0.008) 5.G—CSF治疗后的ANC反应对患者生存的影响:G—CSF治疗后的ANC反应组患者5年总生存 (OS)率明显高于无反应组i(91.7士4.0)%对(69.5-- 6.5)%,P=0.025]:但G。CSF治疗10d内ANC反应 组与无反应组患者5年OS率差异无统计学意义 (P=0.058);而应用G。CSF13d及更长时间ANC仍 无反应患者,其5年OS率[(69.5+6.5)%]明显低于 ANC反应者[(92.8+4.0)%j,差异有统计学意义 (P=0.025)(图2)一 SAA/VSAA的一线治疗包括IST和造咀干细胞万方数据 表4影响再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗(IST)早期疗效的多因素分析(n=125)注:ANC:中性粒细胞绝对计数;Ret:网织红细胞绝对计数 移植,预测IST早期治疗反应,进行风险一受益评估, 以制定合理治疗决策非常重要。对严重粒细胞缺 乏而预期IST后3个月获得HR的可能性小、有HLA 相合同胞供者但年龄较大、具备相合无关供者且较 年轻以及缺乏合适供者而需决策二次治疗的患者 意义更大“01。既往研究发现许多临床指标与IST疗 效相关,包括年龄n0‘…、性别I:51、诊断到治疗间隔时 间n。121、疾病严重程度口1、血常规参数指标0。1副等;亦 有许多以反映AA发病机制的实验室指标预测IST 疗效,如活化的T淋巴细胞比例“、骨髓和外周血T 淋巴细胞IFN一1,“、热休克蛋白n“、端粒长度和端粒 酶基因突变”7。…、非整倍体骨髓细胞n皿2…、HLA—DR 类型陉“2副和PNH克隆陋3‘241等。但诸多研究结果并不 完全一致,且多尚未在临床广泛应用。 AA患者IST疗效由免疫发病机制、免疫抑制强 度和骨髓残存造血共同决定,若诊断为获得性AA 并采用标准IST方案,则患者能否获得HR更主要地 取决于骨髓残存造血的多少和质量。因而我们尝 试找到简便且临床操作性强的反映骨髓残存造血 指标,从而预测IST反应。Scheinberg等n叩报告基线年 OS率均显著高于Ret<25109/L且ALC<1109/L 组。欧洲骨髓移植登记处(EBMT)的资料显示,获 得G.CSF治疗反应的患者比未获得G—CSF治疗反 应的患者IST反应率高且病死率低。71。我中心既往 研究显示血清可溶性转铁蛋白受体能够反映骨髓 残存造血,可作为IST疗效预测参数乜“。 在我们先期的研究中发现,IST前G—CSF治疗 ANC反应患者HR率明显高于无反应者(100.0%对 67.5%,P=O.001)随3。为进一步优化这一疗效预测指 标从而更好地指导临床,我们进行了此单中心回顾 性研究。结果显示,IST前G.CSF治疗ANC反应组 与无反应组早期HR明显不同。以G—CSF治疗10 内最大AANC,>0.5X109/L作为ANC反应界值,预测IST后3个月及6个月HR最佳。而G—CSF治疗13d 内获ANC反应者5年OS率更高。 单因素分析显示,G—CSF治疗10d内获得ANC 反应与IST后3个月和6个月HR均明显相关,而多 因素分析显示G.CSF治疗10d内ANC反应仅为 IST后3个月而非6个月HR的独立预后因素,提示 以ANC反应对于预测IST早期能否获得HR意义更 大。在我们的研究中,诊断到治疗间期长度为IST 早期疗效的另一重要独立预后因素,这与其他报告 的结果一致n。1…。我们认为,越早治疗,残存骨髓造 血细胞就相对越多,因而其预测IST疗效的意义与 G—CSF治疗ANC反应相似。此组患者从确诊到治 疗时间<14d为IST早期获得HR的独立预后因素, 较以ANC反应为参数预测IST疗效(10d)晚4d,因 此采用G—CSF治疗10d内ANC反应能帮助我们更 早地进行IST反应预测。 本研究结果提示,G—CSF治疗后的ANC反应能 反映骨髓残存造血,可作为IST早期疗效的预测指 标,是IST后3个月疗效的独立预后因素。 参考文献 CamittaBM,ThomasED,NathanDG,eta1.Severeaplasticanemia:a prospective studyoftheeffect earlymarrow transplantationonacutemortalitylJj.Blood,1976,48(1):63— 70. 2jBacigalupoA,HowsJ,GluckmanE,et a1.Bonemarrowtrans— plantation(BMT)versusimmunosuppressionforthetreatment ofsevere aplastic anaemia(SAA):a report oftheEBMTSAA workingparty[J].Br JHaematol,1988,70(2):177—182. 13J FiihrerM,RampfU,BaumannI,eta1.Immunosuppressive thera- PY aplasticanemia children:amoresevere disease predictsbeuersurvivalIJ].Blood,2005,106(6):2102—2104. 14J ChangMH,KimKH,KimHS,eta1.Predictorsof responseto immunosuppressivetherapywith antithymocyteglobulinand cyclosporine prognosticfactorsforsurvivalin patients severeaplastic anemia[J]EurJ Haematol,2010,84(2):154— 万方数据 YoshidaN,YagasakiH,HamaA,eta1.Predictingresponsetoimmunosuppressivetherapy childhoodaplastic anemialJj. 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